皮膚外用(yòng)制劑的流變學(xué)研究進展

 摘要

 皮膚外用(yòng)制劑包括軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、貼劑、貼膏劑等，為(wèi)臨床上的常用(yòng)劑型之一，可(kě)避免首過效應，使用(yòng)方便。流變學(xué)可(kě)描述産(chǎn)品的流動特性和力學(xué)性能(néng)，反映制劑的内部結構，已成為(wèi)皮膚外用(yòng)制劑的重要研究内容。流變學(xué)研究通常分(fēn)為(wèi)穩态流變學(xué)和動态流變學(xué)兩種，用(yòng)于研究樣品的液體(tǐ)行為(wèi)和固體(tǐ)行為(wèi)。本文(wén)從兩種流變學(xué)方法出發，綜述了皮膚外用(yòng)制劑的研究進展及常用(yòng)的數據分(fēn)析模型，以期為(wèi)皮膚外用(yòng)制劑的流變學(xué)研究提供參考。

在藥物(wù)的臨床使用(yòng)中(zhōng)，皮膚外用(yòng)制劑作(zuò)為(wèi)常見的給藥類型，主要有(yǒu)軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、貼劑、貼膏劑等劑型。皮膚給藥具(jù)有(yǒu)諸多(duō)優勢，可(kě)避免藥物(wù)在口服給藥後受胃中(zhōng)酸性環境和胃腸道黏液的影響[1]；減少血藥濃度峰谷變化，從而降低藥物(wù)的不良反應；直接作(zuò)用(yòng)于靶部位發揮藥理(lǐ)作(zuò)用(yòng)；減少給藥次數，且患者可(kě)自主用(yòng)藥，用(yòng)藥依從性較高；在使用(yòng)過程中(zhōng)，如發生不良反應，可(kě)随時中(zhōng)斷給藥[2]。

流變學(xué)主要是研究物(wù)質(zhì)變形與流動的一門學(xué)科(kē)，美國(guó)物(wù)理(lǐ)化學(xué)家Bingham于 1928年正式提出“流變學(xué)”的概念，字頭取自古希臘哲學(xué)家Heraclitus所說的“πανταρετ”，意為(wèi)萬物(wù)皆流[3]。變形是固體(tǐ)的主要性質(zhì)之一，指對某一物(wù)體(tǐ)外加壓力後，其内部各部分(fēn)的形狀和體(tǐ)積發生的變化。流動是液體(tǐ)和氣體(tǐ)的主要性質(zhì)之一，其流動的難易程度與流體(tǐ)本身的黏性相關。流變學(xué)研究的主要對象是流體(tǐ)的流動行為(wèi)、半固體(tǐ)的黏彈性以及固體(tǐ)的變形行為(wèi)等。在藥學(xué)領域，可(kě)以應用(yòng)流變學(xué)理(lǐ)論對皮膚外用(yòng)制劑（如軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等）的劑型設計、處方組成、工(gōng)藝參數、質(zhì)量控制、貯藏、使用(yòng)、安(ān)全性、有(yǒu)效性等進行評價，并具(jù)有(yǒu)一定的指導作(zuò)用(yòng)[4-7]。例如，皮膚外用(yòng)制劑的流變學(xué)性質(zhì)會影響其從瓶狀或管狀容器中(zhōng)的擠出行為(wèi)，産(chǎn)品在皮膚上的鋪展性和黏附性，以及藥物(wù)從基質(zhì)中(zhōng)的釋放等，進而影響産(chǎn)品的有(yǒu)效性和安(ān)全性[5]。

物(wù)質(zhì)的黏彈性是流變學(xué)的主要研究内容，包括黏性和彈性。一般來說，樣品受到外力作(zuò)用(yòng)後發生緩慢變形，表現為(wèi)黏性行為(wèi)；在變形力消除後，樣品逐漸恢複至原有(yǒu)結構，表現出彈性行為(wèi)。良好的黏性可(kě)以保證皮膚外用(yòng)制劑與藥用(yòng)部位的緊密貼合，确保制劑在使用(yòng)過程中(zhōng)不會脫落，且不會輕易流動；良好的彈性可(kě)以使制劑具(jù)有(yǒu)更佳的儲存穩定性[8]。近年來，我國(guó)愈加重視皮膚外用(yòng)制劑的流變學(xué)研究，國(guó)家藥品監督管理(lǐ)局最新(xīn)頒布的《中(zhōng)華人民(mín)共和國(guó)藥典》（2020年版）四部中(zhōng)收錄了黏度的測定方法。此外，國(guó)家藥品監督管理(lǐ)局藥品審評中(zhōng)心于2018年7月1日頒布的《新(xīn)注冊分(fēn)類的皮膚外用(yòng)仿制藥的技(jì )術評價要求（征求意見稿）》明确要求，需将皮膚外用(yòng)制劑的流變特性作(zuò)為(wèi)制劑的關鍵質(zhì)量屬性進行相應研究[9]。流變學(xué)性質(zhì)研究方法主要分(fēn)為(wèi)穩态流變學(xué)研究和動态流變學(xué)研究，通過兩種方法的有(yǒu)機結合，可(kě)以充分(fēn)剖析制劑的流變學(xué)性質(zhì)。

穩态測試是在恒定的剪切速率下，觀察黏度或應力随時間的變化[10]。對樣品進行穩态流變學(xué)研究，可(kě)以獲得流變曲線(xiàn)、屈服應力、觸變性和蠕變性等流變學(xué)特征，這些參數均可(kě)作(zuò)為(wèi)制劑的關鍵質(zhì)量屬性，指導制劑的開發。

1.1 流變曲線(xiàn)

流變曲線(xiàn)是指流體(tǐ)的剪切應力與剪切速率之間的關系曲線(xiàn)，可(kě)以通過公(gōng)式𝜂 = 𝜏⁄𝛾來描述，其中(zhōng)，τ為(wèi)剪切應力；γ為(wèi)剪切速率；η為(wèi)黏度，可(kě)通過流變曲線(xiàn)的斜率獲得。根據流變曲線(xiàn)，可(kě)以得到流體(tǐ)的黏度随剪切速率的變化。當流體(tǐ)受到剪切作(zuò)用(yòng)時，可(kě)以根據剪切應力随剪切速率的變化趨勢來判斷流體(tǐ)的類型（如圖1所示），其中(zhōng)，随着剪切速率的增大，牛頓流體(tǐ)的剪切應力呈線(xiàn)性增大，其黏度保持不變；假塑性流體(tǐ)的剪切應力逐漸減小(xiǎo)，其黏度也随之降低；脹塑性流體(tǐ)的剪切應力逐漸增大，其黏度也随之升高[11]。

皮膚外用(yòng)制劑通常表現出非牛頓性，高剪切力的作(zuò)用(yòng)會導緻黏度的降低，便于在皮膚表面的鋪展[12]，制劑的鋪展性直接與患者在使用(yòng)過程中(zhōng)的直觀感受及治療順從性相關[13-14]。吳曉鸾等[15]使用(yòng)錐闆型流變儀測定了鹽酸金黴素眼膏的流變曲線(xiàn)，發現眼膏劑的黏度随剪切速率的增加而顯著減小(xiǎo)，表明此産(chǎn)品為(wèi)剪切變稀的假塑性非牛頓流體(tǐ)。Xie等[16]研究了丹皮酚凝膠的流變學(xué)性質(zhì)，發現其黏度随剪切速率的增加而減小(xiǎo)，為(wèi)剪切變稀的非牛頓假塑性流體(tǐ)，這種性質(zhì)有(yǒu)利于凝膠在鼻腔的剪切作(zuò)用(yòng)下保持低黏度狀态，增加流動性，從而使凝膠到達更深的嗅覺區(qū)，更好地發揮藥效。另外，采用(yòng)合适的數學(xué)模型對流變曲線(xiàn)進行拟合，可(kě)得到制劑的屈服應力、零剪切黏度、無限剪切黏度等參數，進一步表征流變行為(wèi)。

1.2 屈服應力

屈服應力是表征樣品開始流動或停止流動的臨界應力，可(kě)用(yòng)于評估皮膚外用(yòng)制劑在使用(yòng)過程中(zhōng)的鋪展性以及産(chǎn)品灌裝(zhuāng)時的易實現性[17]。反映屈服應力的數值為(wèi)屈服值，它在微觀上反映粒子在三維網狀結構中(zhōng)的相互作(zuò)用(yòng)力[18-20]。Kamal等[21]研究了睾酮透皮凝膠處方對屈服應力的影響，研究發現卡波姆用(yòng)量增加會導緻用(yòng)于中(zhōng)和的羧基和鈉離子的比率增加，并形成卡波姆間隙，卡波姆的溶脹作(zuò)用(yòng)使間隙彼此壓緊，使得處于間隙之間部分(fēn)的剛性逐漸增強，導緻凝膠屈服應力的增大；氫氧化鈉含量升高，會引發滲透壓的不平衡和較強的靜電(diàn)相互作(zuò)用(yòng)，這兩種作(zuò)用(yòng)均會使得卡波姆間隙相互擠壓，導緻屈服應力增大。Futamura等[22]研究了羟丙基甲基纖維素（HPMC）對石蠟油乳液性質(zhì)的影響，發現随乳液中(zhōng)HPMC濃度的升高，屈服應力逐漸增大。屈服應力較高時，在一定的剪切力作(zuò)用(yòng)下，乳滴不易朝剪切流動方向移動，且不易破裂，具(jù)有(yǒu)良好的穩定性。

1.3 觸變性

觸變性是指體(tǐ)系在攪動或其他(tā)機械作(zuò)用(yòng)下，分(fēn)散體(tǐ)系的黏度或剪切應力随時間變化的一種流變學(xué)現象[23]。對于乳膏等皮膚外用(yòng)制劑，觸變性越大，表明樣品從半固體(tǐ)變為(wèi)流體(tǐ)後，恢複成原狀态的能(néng)力越大，其阻止沉澱發生的能(néng)力越強，制劑就越穩定。一般來說，皮膚外用(yòng)制劑在使用(yòng)過程中(zhōng)會經受反複的擠壓操作(zuò)，為(wèi)保證制劑具(jù)有(yǒu)良好的物(wù)理(lǐ)穩定性，需通過觸變性來判斷微觀結構的恢複程度，從而保證其藥效[5]。因此，觸變性是皮膚外用(yòng)制劑穩定性的重要評價指标。劉科(kē)等[24]發現有(yǒu)些分(fēn)散體(tǐ)系的黏度随剪切時間的延長(cháng)而降低，靜止後又(yòu)恢複，即具(jù)有(yǒu)時間因素的剪切變稀現象，稱為(wèi)正觸變性。反之，如果分(fēn)散體(tǐ)系的黏度随剪切時間的延長(cháng)而增加，即具(jù)有(yǒu)時間因素的剪切變稠現象，稱為(wèi)負觸變性，或震凝性。觸變性可(kě)反映體(tǐ)系在一定外力下内部結構的變化，一般來說，正觸變性表明在外力作(zuò)用(yòng)下體(tǐ)系内某種結構的破壞速率大于其恢複速率，使得制劑在快速剪切時，黏度迅速降低，便于在患處的均勻塗抹；且在停止剪切後，制劑在短時間内即可(kě)恢複至原有(yǒu)黏度，利于制劑在用(yòng)藥部位的長(cháng)時間黏附，減少藥物(wù)的使用(yòng)次數；而發生震凝效應時，體(tǐ)系内部形成了某種新(xīn)的結構，此性質(zhì)導緻制劑在快速剪切時，黏度迅速增大，産(chǎn)生結塊現象，導緻塗抹困難，難以達到預期的治療效果，降低患者的順應性[3]。陳麗梅等[25]發現不同冷卻速度制備的乳膏，其觸變性存在顯著差異；冷卻速率為(wèi)2.25 ℃/min和1.74 ℃/min的乳膏呈正觸變性，而0.89 ℃/min和0.18 ℃/min的乳膏呈負觸變性，此種性質(zhì)的乳膏更适用(yòng)于皮膚外用(yòng)。

通常采用(yòng)“振蕩-旋轉-振蕩”3段測試法測定樣品的觸變性，也稱為(wèi)ORO測試，即第一步，使用(yòng)線(xiàn)性黏彈區(qū)内的低應變值進行極低剪切的振蕩測試，以模拟靜态特性；第二步，使用(yòng)高剪切速率進行強烈剪切的旋轉測試，以模拟使用(yòng)期間樣品的結構分(fēn)解；第三步，使用(yòng)與第一步測量段相同的線(xiàn)性黏彈區(qū)的低應變值，以模拟靜态時的結構恢複[26]。在兩個進行振蕩的測量段中(zhōng)，使用(yòng)相同的角頻率進行測試。在三段法測試觸變性的研究中(zhōng)，恢複後形成的體(tǐ)系結構與原體(tǐ)系可(kě)能(néng)不同，即在流變學(xué)曲線(xiàn)中(zhōng)表現為(wèi)剪切速率上升和降低前後，曲線(xiàn)并不重合，形成觸變環，其面積越大，表明觸變性越大[27]。吳曉鸾等[28]研究了不同類型的眼用(yòng)制劑，發現其均具(jù)有(yǒu)較強觸變性，表現為(wèi)在低剪切時具(jù)有(yǒu)較高黏度，在高剪切時黏度較低，随後恢複低剪切時，黏度也随之恢複。這種流變學(xué)性質(zhì)将有(yǒu)助于産(chǎn)品的使用(yòng)，剛滴入眼睛時，眼睑的快速剪切使産(chǎn)品的黏度降低，有(yǒu)利于制劑的充分(fēn)塗布；當眼睑停止剪切時，産(chǎn)品的黏度逐漸恢複，保證藥物(wù)的長(cháng)時間停留，利于更好地發揮藥效。

描述觸變性流體(tǐ)的流變行為(wèi)時，可(kě)以選擇适當的本構模型。本構模型是表示流體(tǐ)本構關系的物(wù)理(lǐ)模型，本構關系可(kě)以将描述連續介質(zhì)變形的參量與描述内力的參量相聯系，是流體(tǐ)宏觀力學(xué)性能(néng)的綜合反映。不同類型流體(tǐ)的觸變性可(kě)以不同的本構模型來描述：（1）對于無彈性、無屈服應力的流體(tǐ)，可(kě)用(yòng)Moore模型、幂率模型和Cross模型來表征其觸變行為(wèi)；（2）具(jù)有(yǒu)屈服應力流體(tǐ)的觸變行為(wèi)可(kě)用(yòng)Worrall-Tuliani模型、雙線(xiàn)性模型和幂率模型來表征其觸變行為(wèi)；（3）對于同時具(jù)有(yǒu)黏彈性和觸變性行為(wèi)的流體(tǐ)，可(kě)以采用(yòng)結構網絡模型、Quemada模型來表征其觸變行為(wèi)[29]。Razavi等[26]測定了Salep和Balangu樣品的剪切應力-剪切速率曲線(xiàn)，使用(yòng)二階結構動力學(xué)模型、Weltman模型、一階應力衰減模型來描述觸變性，經拟合程度（R2）對比，最終選用(yòng)具(jù)有(yǒu)非零穩态應力的一階應力衰減模型（R2>0.96），通過此模型可(kě)得到屈服應力、平衡應力等參數，以此進一步優化處方和制備方法。

1.4 蠕變

蠕變是指對物(wù)質(zhì)附加一定應力時，其随着時間變化表現為(wèi)一定的伸展性或形變，是材料的緩慢變形[30]。隻要所施加的應力與相應應變成一定的比例，黏彈性的相關理(lǐ)論——Boltzmann 疊加原理(lǐ)就可(kě)以應用(yòng)于蠕變實驗中(zhōng)[31-33]。它是測試皮膚外用(yòng)制劑黏彈性最為(wèi)簡便的方法之一。皮膚外用(yòng)制劑的蠕變曲線(xiàn)通常可(kě)分(fēn)為(wèi)3個區(qū)域：（1）瞬時彈性區(qū)域，代表一級結構鍵的彈性拉伸；（2）彎曲的黏彈性區(qū)，表示由于二級鍵的斷裂和重整以及黏性流動而産(chǎn)生的晶體(tǐ)或液滴的取向，所有(yǒu)鍵都不會以相同的速率斷裂和重整，并且将存在較寬範圍的延遲時間（即黏度與彈性之比）；（3）應力消除後，應變的響應稱為(wèi)恢複曲線(xiàn)，瞬時彈性區(qū)域和黏彈性區(qū)域分(fēn)别全部或部分(fēn)恢複，黏性區(qū)域無法恢複[34]。

樣品的“蠕變-恢複”特性測定分(fēn)兩步完成，首先保持應力恒定，随時間的變化，逐漸改變應變，這一步驟稱為(wèi)蠕變；随後将應力全部或部分(fēn)解除，觀察已發生的應變随時間的變化，這一步驟為(wèi)恢複。“蠕變-恢複”測試可(kě)以反映低速下産(chǎn)品的黏彈性特征，零黏度應力測定可(kě)以反映産(chǎn)品的儲存穩定性和剪切後結構的可(kě)恢複性。其中(zhōng)，變形量越低，表明分(fēn)散體(tǐ)系越穩定；如果樣品在短時間内表現出較大的形變，表明産(chǎn)品的彈性較好；在測定中(zhōng)的變形量較小(xiǎo)，表明産(chǎn)品的穩定性更佳[35]。Eccleston 等[30]研究了不同處方的西托醇乳膏的蠕變性質(zhì)，發現其蠕變行為(wèi)差異較大，且不同貯存時間的各處方的蠕變行為(wèi)也表現出較大差異，因此可(kě)将蠕變行為(wèi)作(zuò)為(wèi)處方篩選的重要依據。Korhonen 等[33]研究了不同類型表面活性劑（如脫水山(shān)梨糖醇單酯、脫水山(shān)梨糖醇單月桂酸酯、單棕榈酸酯、單硬脂酸酯和單油酸酯等）對乳膏性質(zhì)的影響，測定了不同處方乳膏的流變性質(zhì)，并使用(yòng) Burger 模型和 Maxwell 模型對蠕變測定結果進行分(fēn)析，結果顯示表面活性劑的雙鍵結構可(kě)能(néng)會降低乳膏的彈性，且随表面活性劑烷基鏈的增長(cháng)和用(yòng)量的增加，乳膏的彈性增加，其穩定性也更好。

穩态流變學(xué)測試中(zhōng)，其終點施加的應力往往已遠(yuǎn)大于線(xiàn)性黏彈區(qū)所對應的應力，在此應力條件下，樣品結構會受到破壞或重排，而動态流變測試由于施加的應力較小(xiǎo)，通常認為(wèi)其對樣品不具(jù)有(yǒu)破壞性，而動态流變學(xué)主要評估在小(xiǎo)幅度應力下樣品的黏彈性[36]。另外，對于具(jù)有(yǒu)顯著觸變性的流體(tǐ)，在進行流變學(xué)研究時，因其具(jù)有(yǒu)時間依賴性的剪切變稀或變稠行為(wèi)，導緻簡單的穩态剪切方法無法準确測定樣品在某一剪切速率下的動力黏度，就需要進行動态即振蕩剪切條件下的流變學(xué)性質(zhì)研究[37]。

動态流動分(fēn)析是對樣品施加正弦剪切應變，研究樣品在交變外力或應力作(zuò)用(yòng)下的流變特性，主要測定流體(tǐ)的儲能(néng)模量 G′、損耗模量 G″與複數黏度 η*。模量與制劑的穩定性相關，Okuro 等[38]在選擇十六烷作(zuò)為(wèi)油相成分(fēn)時，凝膠的彈性模量為(wèi)3.0 ×106 Pa，黏性模量為(wèi)3.0 ×105 Pa；而選擇中(zhōng)鏈甘油三酸酯作(zuò)為(wèi)油相成分(fēn)時，凝膠的彈性模量為(wèi)2.7 ×104 Pa，黏性模量為(wèi)4.0 ×103 Pa，表明低極性的油相成分(fēn)可(kě)以顯著提高凝膠的穩定性；同時發現低極性組分(fēn)對凝膠的熱穩定有(yǒu)較大改善。陳倩倩等[23]研究了卡波姆980和981不同比例對雙唑泰凝膠的影響，發現随卡波姆980比例的增加，凝膠的彈性模量和黏性模量均有(yǒu)較大提高，體(tǐ)系的穩定性大大增強。陳丹等[39]發現布洛芬乳膏的儲存模量和黏性模量均較大，在貯存期間，乳膏的内部膠網結構具(jù)有(yǒu)較大的抵抗外力而不發生形變的能(néng)力，可(kě)以長(cháng)時間維持較高的彈性。吳曉鸾等[15]研究了卡波姆眼用(yòng)凝膠劑的動态流變學(xué)性質(zhì)，在低剪切時，凝膠的彈性模量大于黏性模量，即在靜止狀态時制劑不易流動；在高剪切時，凝膠的黏性模量大于彈性模量，即在使用(yòng)過程中(zhōng)，制劑的黏附力更強，這兩種性質(zhì)均保證了卡波姆凝膠劑的穩定性和藥效的發揮。

複數黏度與很(hěn)多(duō)高分(fēn)子體(tǐ)系穩态剪切的動力黏度具(jù)有(yǒu)相關性，其定義為(wèi)：𝜂∗ = √(𝐺′⁄𝜔)2 + (𝐺″⁄𝜔)2，其中(zhōng)ω為(wèi)角頻率，複數黏度本身是線(xiàn)性行為(wèi)，小(xiǎo)振幅的振蕩剪切流動對流體(tǐ)中(zhōng)的結構僅有(yǒu)微小(xiǎo)的擾動，沒有(yǒu)強剪切流動對結構造成的破壞，故複數黏度更能(néng)反應流體(tǐ)的流變性質(zhì)[40]。

在動态流變學(xué)研究中(zhōng)，當對樣品施加的應變或應力在一定範圍内時，樣品産(chǎn)生的形變能(néng)夠完全恢複，即其結構未受到破壞，此應變或應力區(qū)間為(wèi)線(xiàn)性黏彈區(qū)；當應變或應力超出此範圍，樣品的結構就會發生相應變化[20]。通常，可(kě)以通過應力掃描确定樣品的線(xiàn)性黏彈區(qū)；選擇在線(xiàn)性黏彈區(qū)的應力，通過改變頻率或溫度，進行頻率掃描或溫度掃描，進一步剖析樣品的流變性質(zhì)。

2.1 應力掃描

應力掃描是固定掃描頻率，使應變呈振幅逐漸改變的正弦變化（一般為(wèi)由小(xiǎo)到大的階梯式變化，常用(yòng)0.01% ~ 100%），記錄應變與彈性模量或黏性模量的關系曲線(xiàn)，結果通常采用(yòng)對數變化。

對皮膚外用(yòng)制劑進行應力掃描，可(kě)以得到的參數有(yǒu)：（1）樣品強度：即 Gˊ、G"的絕對值大小(xiǎo)，以及二者的相對大小(xiǎo)，代表了樣品的狀态（膠體(tǐ)還是流體(tǐ)）、強度（軟硬）；（2）線(xiàn)性黏彈區(qū)：通常選擇Gˊ函數的曲線(xiàn)計算線(xiàn)性黏彈區(qū)範圍[26]。在線(xiàn)性黏彈區(qū)内，儲能(néng)模量與損耗模量與應變無關，其僅與分(fēn)子結構相關。具(jù)有(yǒu)較寬線(xiàn)性黏彈區(qū)域的樣品抵抗外部應力的能(néng)力越大，穩定性也越好；（3）屈服應力：應力掃描中(zhōng)，線(xiàn)性黏彈區(qū)邊界處的剪切應力為(wèi)屈服應力；（4）流動點：當線(xiàn)性區(qū)内G′>G″時，在應變掃描的曲線(xiàn)上G′、G″通常會有(yǒu)一個交點，即流動點，流動點是損耗模量G″等于存儲模量G′時所對應的剪切應力，也是其固體(tǐ)結構開始流動時所需的臨界剪切應力[41]，當所施加的應力超過流動點時，樣品的微觀結構會發生不可(kě)逆的變形[42]；較大的流動點是樣品在更大程度上抵抗外部應力的标志(zhì)，也是穩定性更好的标志(zhì)[43]。Kamal等[21]發現睾酮透皮凝膠中(zhōng)乙醇的用(yòng)量為(wèi)30%時，凝膠的流動點為(wèi)200%；乙醇含量為(wèi)0.5%時，流動點為(wèi)100%。屈服值随乙醇含量的增加而增加，且當乙醇含量為(wèi)30%時，凝膠的物(wù)理(lǐ)穩定性最佳。這些參數均可(kě)作(zuò)為(wèi)皮膚外用(yòng)制劑的質(zhì)量控制參數，用(yòng)于指導處方和工(gōng)藝參數的摸索。

2.2 頻率掃描

頻率掃描是應力呈固定振幅正弦變化（在線(xiàn)性區(qū)内），逐漸改變振蕩頻率（一般為(wèi)由大到小(xiǎo)的階梯式變化，常用(yòng)100 ~ 0.1 rad/s），記錄頻率與模量的關系曲線(xiàn)，結果通常采用(yòng)對數變化，可(kě)以反映樣品性質(zhì)與時間尺度的關系。頻率掃描可(kě)以獲得制劑的G′、G″和損耗因子tanб （G″與 G′的比值）等參數。高頻率掃描段可(kě)以表征樣品在受到短時間（正弦波的振蕩周期短）應變或應力時的響應狀态，用(yòng)來模拟皮膚外用(yòng)制劑在使用(yòng)過程中(zhōng)的擠出、塗抹等行為(wèi)；低頻率掃描段可(kě)以表征樣品在受到長(cháng)時間（正弦波的振蕩周期長(cháng)）應變或應力時的響應狀态，用(yòng)來模拟制劑在貯存過程（受到的剪切力較小(xiǎo)）中(zhōng)的穩定性。頻率掃描可(kě)以指導制劑制備過程中(zhōng)工(gōng)藝參數的篩選，如乳膏在制備過程中(zhōng)的均質(zhì)轉速、均質(zhì)時間等參數會對産(chǎn)品的G′、G″等産(chǎn)生較大影響，因此可(kě)以通過監控流變行為(wèi)來調整工(gōng)藝參數，以達到目前産(chǎn)品的高效開發和質(zhì)量可(kě)控。

吳曉鸾等[44]對普羅雌烯乳膏進行頻率掃描，結果顯示随振蕩頻率的增大，彈性模量和黏性模量均逐漸增大。彈性模量一直大于黏性模量，說明普羅雌烯乳膏在靜置狀态下的性質(zhì)穩定，便于貯存，且在較高剪切狀态下也較穩定。另外，複數黏度随振蕩頻率的增大而下降，表明乳膏為(wèi)剪切變稀的非牛頓流體(tǐ)。Chegini 等[45]對眼部注射用(yòng)交聯黃芪酸水凝膠進行頻率掃描，發現彈性模量和黏性模量顯示出對頻率的依賴性，且随頻率的增加呈現上升趨勢，但彈性模量在14 ~ 249 Pa 之間均高于黏性模量，損耗因子對頻率的增加均小(xiǎo)于1，表明在線(xiàn)性區(qū)内，凝膠主要表現為(wèi)彈性，整個系統表現為(wèi)固體(tǐ)随頻率變化顯示出可(kě)變的黏度特性。林國(guó)鋇等[46]研究了不同輔料對壓敏膠流變性能(néng)的影響。在壓敏膠中(zhōng)添加促滲透劑肉豆蔻酸異丙酯時，發現低頻率下的彈性模量和複數黏度降低，導緻貼劑的持黏性降低；而在處方中(zhōng)添加抑晶劑共聚維酮S-630 時，發現低頻率下的彈性模量和複數黏度增高。因此，在貼劑的處方開發中(zhōng)，可(kě)以通過調整促滲透劑和抑晶劑，或者調整其他(tā)輔料，以達到期望的流變性質(zhì)。

2.3 溫度掃描

溫度掃描是選擇在線(xiàn)性黏彈區(qū)範圍内的某個應變條件下，固定振蕩頻率，考察儲存模量、黏性模量和複數黏度随實驗溫度的變化，有(yǒu)助于确定樣品在不同溫度下的流變學(xué)性質(zhì)變化情況。如陰道用(yòng)乳膏劑的開發過程中(zhōng)，需研究乳膏在陰道溫度和儲存溫度下的流變性質(zhì)，以确保制劑在使用(yòng)過程中(zhōng)的患者順應性和良好的儲存穩定性，此時可(kě)以通過溫度掃描判斷乳膏在較大溫度範圍内的流變性質(zhì)變化，以用(yòng)于指導制劑的開發。吳曉鸾等[44]進行溫度掃描後發現，普羅雌烯乳膏的G′、G″、η*等參數在溫度高于35 ℃時出現整體(tǐ)下降的趨勢，表明普羅雌烯乳膏在室溫條件下較穩定，而其性質(zhì)、結構等在溫度較高時會發生變化，應該在室溫條件下儲存。王珊珊等[47]使用(yòng)溫度掃描測定了雌二醇陰道用(yòng)生物(wù)黏附性溫敏型凝膠的相轉變溫度，結果顯示凝膠的相轉變溫度為(wèi)30.5 ℃；當溫度較低時，G″>G′，即凝膠呈自由流動的液體(tǐ)狀，而溫度較高時，G′>G″，即凝膠呈固體(tǐ)形态；此行為(wèi)可(kě)使凝膠在給藥器具(jù)内具(jù)有(yǒu)良好的流動性，在陰道給藥時有(yǒu)利于凝膠的鋪展，作(zuò)用(yòng)一定時間後，凝膠可(kě)粘附在陰道内壁，持續發揮藥物(wù)作(zuò)用(yòng)。

3.1 數學(xué)模型

在對物(wù)質(zhì)的流變學(xué)特征進行測定後，可(kě)以使用(yòng)數學(xué)模型對測定結果進行拟合，尋找與樣品的流變學(xué)特征相吻合的數學(xué)模型，計算出可(kě)以表征樣品流變學(xué)特征的關鍵參數。在穩态流變學(xué)研究中(zhōng)，目前常用(yòng)的流變學(xué)數學(xué)模型有(yǒu)Power Low 模型、Bingham模型、Herschel-Bulkley模型和Carreau/Yasuda模型[48]。

3.2 數學(xué)模型的選擇

對流變學(xué)數據進行多(duō)種數學(xué)模型拟合後，一般通過拟合程度R2來選擇最适宜的數學(xué)模型。Zamani 等[49]在對荨麻種子膠分(fēn)散體(tǐ)的流變曲線(xiàn)數據進行不同種數學(xué)模型的拟合，發現Herschel-Bulkley 模型的R2在0.997 ~ 0.999之間，為(wèi)最優選擇。Panea等[48]使用(yòng)了Bingham、Casson、Ostwald-de Waele和 Herschel-Bulkley等模型對新(xīn)型膠原蛋白-右旋糖酐-氧化鋅複合材料的流變學(xué)數據進行拟合，發現Herschel-Bulkley 模型的R2在0.9931 ~ 0.9976 之間，為(wèi)最優選擇。Ghica等[50]荨麻籽膠的流變學(xué)數據進行拟合，發現相比于Casson 和 Ostwald-de Waele模型，Herschel-Bulkley 模型的R2在0.997 ~ 0.999 之間，為(wèi)最合适模型，并确定了模型中(zhōng)各參數的範圍。

在半固體(tǐ)制劑的研發過程中(zhōng)，表面活性劑種類和用(yòng)量、制備過程中(zhōng)油相加入水相的速度、均質(zhì)速度及其時間等均可(kě)能(néng)對流變學(xué)性質(zhì)産(chǎn)生較明顯差異，因此測定不同流變學(xué)參數可(kě)以迅速和精(jīng)準地反映皮膚外用(yòng)制劑的内部行為(wèi)，可(kě)作(zuò)為(wèi)制劑處方和制備工(gōng)藝的有(yǒu)力區(qū)分(fēn)工(gōng)具(jù)。同時，流變學(xué)性質(zhì)還可(kě)以指導制劑的穩定性，良好的流變性質(zhì)可(kě)在較大程度上保證制劑具(jù)有(yǒu)較好的物(wù)理(lǐ)穩定性和貯存穩定性。

目前，流變學(xué)研究主要集中(zhōng)應用(yòng)于化工(gōng)和食品領域，國(guó)内在藥學(xué)領域方面較少深入研究，但其已受到藥學(xué)界的廣泛關注，且愈發成為(wèi)皮膚外用(yòng)制劑研發過程中(zhōng)的關鍵參數。然而，制劑中(zhōng)處方和工(gōng)藝對流變學(xué)性質(zhì)的影響機制還未有(yǒu)較深入研究，且與其他(tā)關鍵質(zhì)量屬性的聯系也尚未進行深入研究。因此，需要深入探究流變學(xué)性質(zhì)的形成機制，研究其與制劑其他(tā)關鍵參數的相關性，通過詳細的風險評估及分(fēn)析，進行合理(lǐ)的處方和工(gōng)藝設計，從而實現産(chǎn)品流變學(xué)的“可(kě)設計化”。