對于口服固體(tǐ)制劑，進入胃腸道後，藥物(wù)首先從制劑中(zhōng)釋放出來，然後經人體(tǐ)的吸收（Absorption）、分(fēn)布(Distribution)、代謝(xiè)(Metabolize)、排洩(Excretion)。藥物(wù)從制劑中(zhōng)釋放出來就叫溶出，這是體(tǐ)内溶出。在體(tǐ)外模拟體(tǐ)内環境進行的溶出就叫體(tǐ)外溶出。平時說的“溶出”大都是指體(tǐ)外溶出。
溶出的作(zuò)用(yòng)：
通過體(tǐ)外溶出實驗來預測體(tǐ)内行為(wèi)，增大生物(wù)等效性實驗成功的概率；保證藥品批内、批間質(zhì)量一緻性；指導處方、工(gōng)藝的開發；藥品發生變更後用(yòng)以評價藥品的質(zhì)量 。
生物(wù)藥劑學(xué)分(fēn)類（BCS） ：
第一類藥物(wù)：高溶解性 高滲透性；第二類藥物(wù)：低溶解性 高滲透性 ；
第三類藥物(wù)：高溶解性 低滲透性；第四類藥物(wù)：低溶解性 低滲透性 ；
高溶解性藥物(wù)：最高劑量規格的制劑能(néng)在pH值1.0-8.0的250ml或更少體(tǐ)積的水溶液中(zhōng)溶解的藥物(wù)。
高滲透性藥物(wù)：是指絕對生物(wù)利用(yòng)度超過85%的藥物(wù)。
對于第一類藥物(wù)，如果其溶出在15min内可(kě)以達到85%以上，那麽可(kě)以申請BE減免。如左氧氟沙星片。胃排空的速度一般在15-20min，如果溶出比它還快，那麽保證了生物(wù)利用(yòng)度不受胃排空的影響；
對于第二類藥物(wù)，需要考慮如何增溶，比如說微粉化、固體(tǐ)分(fēn)散體(tǐ)、表面活性劑等；
對于第三類藥物(wù)，應考慮如何增加其滲透性；
對于第四類藥物(wù)，不适合做成口服制劑。
在研發階段，溶出方法的開發與選擇非常重要。如何獲得一個好的溶出方法？
如果産(chǎn)品已經收載到藥典，那麽方法可(kě)以參照藥典方法，或改進藥典方法，但是後者做方法驗證的時候需要做兩遍，一遍是藥典的，一遍是改進的，然後進行對比。
如果藥典上面還沒有(yǒu)，看FDA是否有(yǒu)推薦方法，或者去reviews的臨床信息裏面找，或者專利中(zhōng)也可(kě)能(néng)有(yǒu)。
上述兩種方法一般都是放行檢測方法，并不一定适合研發，有(yǒu)可(kě)能(néng)需要進一步摸索。
如果上述兩種方法不存在，那麽就要自己摸索了。這時一般需要做4條曲線(xiàn)。
首先考察原料藥的溶解性及溶液穩定性，尋找符合漏槽條件的溶出介質(zhì)及pH槳法還是籃法的選擇，對于槳法是否加沉降籃？轉速的選擇，50rpm、75rpm還是100rpm，還見過60rpm的？表面活性劑是否需要？需要的種類？如果需要，需要多(duō)少？溶出介質(zhì)的體(tǐ)積的選擇，時間點如何選取？
例一， 制劑的規格為(wèi)100mg，API在pH1.2的條件下穩定，且溶解度有(yǒu)0.001g/ml，那麽制劑中(zhōng)API全部溶解需要100ml的溶液，那麽要想符合漏槽條件，溶出介質(zhì)至少需要300ml。所以對于一般的900ml的溶出杯毫無壓力。
例二， 如果藥物(wù)在體(tǐ)内達峰時間在1h左右，那麽釋放基本在胃部及十二指腸部。所以應選擇酸性條件做溶出。
例三， 酸性條件下，API降解，考慮降解後産(chǎn)物(wù)能(néng)否被檢測，HPLC還是紫外。如果可(kě)以檢測，那麽不影響溶出結果，如果不能(néng)檢測，應考慮其與對照制劑的降解程度是否相同，或者說明一下由于情況複雜，無法對比，故酸性條件下的溶出取消。
如果轉速在50轉的時候，溶出的批間差異比較大，當然含量是好的，那麽可(kě)以考慮增大轉速試一試。
對于難溶性藥物(wù)，如果不加表面活性劑幾乎不溶或是略溶，那麽可(kě)否在不加表面活性劑的情況下，直接對比曲線(xiàn)，使其f2大于50？
根據ICH Q6，對于普通口服固體(tǐ)制劑，一般都要求溶出檢測，當然比如說BCS I類藥物(wù)，有(yǒu)時可(kě)通過崩解測試代替溶出測試。
根據USP<711>DISSOLUTION，可(kě)知Q代表個論中(zhōng)的标示量，如15min不低于85%，這裏面的85%就是Q。
速釋制劑
階段 | 片數 | 接受标準 |
S1 | 6 | 每個點都不小(xiǎo)于Q+5% |
S2 | 6 | 12片的平均值不小(xiǎo)于Q，沒有(yǒu)小(xiǎo)于Q-15% |
S3 | 12 | 24片的平均值不小(xiǎo)于Q，小(xiǎo)于Q-15%的不超過2片，不得有(yǒu)小(xiǎo)于Q-25% |
速釋制劑-pooled sample
階段 | 片數 | 接受标準 |
S1 | 6 | 每個點都不小(xiǎo)于Q+10% |
S2 | 6 | 12片的平均值不小(xiǎo)于Q+5% |
S3 | 12 | 24片的平均值不小(xiǎo)于Q |
緩釋制劑
階段 | 片數 | 接受标準 |
L1 | 6 | 每個單點都在相應的範圍内，最後一個單點應不小(xiǎo)于相應的量 |
L2 | 6 | 12片的平均值都在相應的範圍内，最後一個點平均值應不小(xiǎo)于相應的量； 單點沒有(yǒu)超出範圍（上下限）10%的，最後一個單點不應小(xiǎo)于相應的量的10% |
L3 | 12 | 24片的平均值都在相應的範圍内，最後一個點的平均值應不小(xiǎo)于相應的量； 超出範圍（上下限）10%的單點不超過兩個，最後一個單點小(xiǎo)于相應量的10%的不超過兩個； 單點沒有(yǒu)超出範圍（上下限）20%的，最後一個單點不應小(xiǎo)于相應的量的20% |
舉例，緩釋制劑E
時間 | 1h | 2h | 4h | 8h |
标準 | NMT 15% | 20-30% | 45-60% | NLT85% |
1. | 7.0 | 25.0 | 50.0 | 90.0 |
2. | 8.0 | 24.0 | 49.0 | 95.0 |
3. | 9.0 | 25.0 | 50.0 | 84.0 |
4. | 10.0 | 26.0 | 48.0 | 91.0 |
5. | 9.0 | 25.0 | 52.0 | 89.0 |
6. | 8.0 | 24.0 | 51.0 | 96.0 |
7. | 7.0 | 25.0 | 50.0 | 90.0 |
8. | 8.0 | 24.0 | 49.0 | 95.0 |
9. | 9.0 | 25.0 | 50.0 | 88.0 |
10. | 10.0 | 26.0 | 48.0 | 91.0 |
11. | 9.0 | 25.0 | 52.0 | 89.0 |
12. | 8.0 | 24.0 | 51.0 | 96.0 |
平均值 | 8.5 | 24.8 | 50.0 | 91.2 |
單點超出上下限20%的，直接不合格，單點超出上下限10%-20%之間的，如果超過2片，直接不合格，如果小(xiǎo)于2片，直接進入L3。 隻有(yǒu)單點超出範圍在小(xiǎo)于10%的時候，才能(néng)進入L2階段。
腸溶制劑-酸介質(zhì)
階段 | 片數 | 接受标準 |
A1 | 6 | 單片溶出不能(néng)超過10% |
A2 | 6 | 12片溶出平均值不超過10%，單片不能(néng)超過25% |
A3 | 12 | 24片溶出平均值不超過10%，單片不能(néng)超過25% |
腸溶制劑-堿介質(zhì)
階段 | 片數 | 接受标準 |
B1 | 6 | 單片溶出不少于Q+5% |
B2 | 6 | 12片溶出平均值不小(xiǎo)于Q，單片不小(xiǎo)于Q-15% |
B3 | 12 | 24片溶出平均值不小(xiǎo)于Q，小(xiǎo)于Q-15的不多(duō)于2片，沒有(yǒu)小(xiǎo)于Q-25%的 |
如果藥典收載了該品種溶出标準，則依據藥典制定标準 ；如果藥典未收載該品種的溶出标準，但可(kě)獲得其參考标準，則可(kě)依據此制定标準。 如果以上兩者都沒有(yǒu)，則可(kě)參考USP<711>DISSOLUTION中(zhōng)對于速釋、緩釋和腸溶的要求來制定标準。但此時應該做不同條件下的溶出研究，如不同介質(zhì)、轉速、加不加表面活性劑等等。
不論使用(yòng)哪種方法，都需經過驗證，如果是藥典改進方法，則需進行對比驗證。對于成品放行标準和穩定性标準制定的時候有(yǒu)兩種情況：
一、 放行标準嚴于穩定性标準
二、 放行标準與穩定性标準相同
對于第一種情況，将放行标準定的嚴格一點，作(zuò)為(wèi)内控标準，很(hěn)好，但是萬一哪天測試結果超出放行标準，但是還在穩定性标準範圍内，自找麻煩。
對于第二種情況，實際上等于是放寬了放行标準，将放行标準放寬到穩定性标準，這樣做未嘗不可(kě)。 不知大家對此的看法如何？
溶出對比 ：
溶出對比有(yǒu)兩個目的，一是考察自研制劑和對照制劑的體(tǐ)外相似程度，為(wèi)通過BE；二是為(wèi)了BE減免，同組成等比例處方的多(duō)規格制劑，部分(fēn)規格BE減免。
如果原研制劑隻有(yǒu)一個規格，那麽就考察其曲線(xiàn)的相似程度，越相似，通過BE的概率越大。
如果原研制劑為(wèi)多(duō)規格，例如三個規格50mg，100mg，200mg，其處方組成相同，且各成分(fēn)的用(yòng)量成比例，200mg規格為(wèi)BE規格，那麽通過溶出對比，可(kě)以減免100mg和50mg兩個規格的BE實驗。
溶出對比時，一般要求做12片，然後對比f2，大于50%即認為(wèi)相似。
例如：
處方組成相同且等比例 | |||
規格 | 50mg | 100mg | 200mg |
API | 50 | 100 | 200 |
輔料 | 50 | 100 | 200 |
總 | 100 | 200 | 400 |
溶出對比（BE規格為(wèi)50mg） | ||
自研制劑50mg | VS. | 原研制劑50mg |
自研制劑100mg | VS. | 自研制劑50mg |
自研制劑200mg | VS. | 自研制劑50mg |
原研制劑100mg和原研制劑200mg的溶出也要做，但此兩個規格可(kě)以不用(yòng)做溶出對比。 | ||
溶出對比（BE規格為(wèi)200mg） | ||
自研制劑200mg | VS. | 原研制劑200mg |
自研制劑100mg | VS. | 自研制劑200mg |
自研制劑50mg | VS. | 自研制劑200mg |
原研制劑100mg和原研制劑50mg的溶出也要做，但此兩個規格可(kě)以不用(yòng)做溶出對比。 | ||
判斷曲線(xiàn)相似性的方法有(yǒu)：
非模型依賴法：f2相似因子法和多(duō)變量置信區(qū)間法。後者适用(yòng)于批内溶出RSD大于15%的藥品。不知有(yǒu)使用(yòng)過此方法的沒？
模型依賴法：使用(yòng)一些拟合溶出曲線(xiàn)的數學(xué)模型，如現行模型、二次模型、對數模型、概率模型和威布爾模型等。
客服1