随着現代醫(yī)學(xué)技(jì )術的不斷進步與發展，有(yǒu)一種給藥技(jì )術正受到國(guó)際醫(yī)藥界的廣泛重視。相較于傳統的給藥技(jì )術，它能(néng)繞過肝髒首過效應，避免藥物(wù)在胃腸道被破壞，同時還能(néng)自行操作(zuò)并能(néng)實現良好的患者依從性，它就是透皮給藥系統。
01 透皮給藥系統
藥物(wù)透皮給藥系統(transdermal therapeutic system，TTS或transdermal delivery system，TDS）或經皮吸收制劑，是指在利用(yòng)藥劑學(xué)、物(wù)理(lǐ)學(xué)和化學(xué)方法，促使藥物(wù)以恒定速率（或接近恒定速率）透過皮膚表面進入循環系統，産(chǎn)生全身或局部治療作(zuò)用(yòng)的新(xīn)劑型。狹義的透皮給藥劑型為(wèi)貼劑或者貼片；廣義上的TDS不僅包括貼劑（片），還包括軟膏劑、硬膏劑、搽劑和氣霧劑以及以及傳統的貼膏等非創新(xīn)型劑型。透皮給藥系統是繼口服、注射之後的第三大給藥系統。
02 起源
皮膚給藥的雛形最早可(kě)以追溯到原始社會，當時的人們面對自然災害、猛獸天敵等威脅尋求智慧的消除病痛的方法，在反複實踐過程中(zhōng)，學(xué)會将泥土、樹葉、草(cǎo)莖等搗爛塗敷加速外傷愈合。早在古埃及和古巴比倫時期（大約在公(gōng)元前3000年），人們已經懂得提取植物(wù)、動物(wù)或者礦物(wù)的某些成分(fēn)，構成了藥膏、藥水甚至是貼劑的雛形。
中(zhōng)國(guó)古代關于貼敷技(jì )術最早的文(wén)字記載出自公(gōng)元前3世紀《帛書·灸經》中(zhōng)，“蜢……以薊印其中(zhōng)颠”，即當時的人們已經學(xué)會了用(yòng)芥子泥貼敷百會穴，使局部皮膚發紅，從而治療毒蛇咬傷。此後的《黃帝内經》中(zhōng)也有(yǒu)“内者也可(kě)以外治”的記載，證明了貼敷療法用(yòng)于治病已經初見成型。早期的膏藥通常含有(yǒu)諸多(duō)草(cǎo)藥成分(fēn)，輔以織物(wù)或紙張作(zuò)為(wèi)背襯，成為(wèi)如今皮膚給藥的前身。
03 屏障
皮膚是作(zuò)為(wèi)人體(tǐ)的第一道防線(xiàn)，具(jù)有(yǒu)保護機體(tǐ)免受各種物(wù)理(lǐ)、化學(xué)微生物(wù)等因素侵襲的作(zuò)用(yòng)，但也正是這樣密不透風的“磚牆結構”給透皮給藥出了難題。
皮膚覆蓋于人體(tǐ)表面，是人體(tǐ)最大的器官，成年人全身皮膚面積大約是2平方米，質(zhì)量約占體(tǐ)重的15%。從解剖學(xué)層面上，皮膚分(fēn)為(wèi)表皮、真皮和皮下組織3 個部分(fēn)。表皮作(zuò)為(wèi)皮膚的最外層，分(fēn)别由角質(zhì)層、透明層、顆粒層、棘層和基底層組成，這一層主要由負責産(chǎn)生角蛋白的角質(zhì)細胞組成。真皮是由膠原纖維和蛋白多(duō)糖構成的結締組織基質(zhì)層，由皮脂腺、毛囊、汗腺、神經末梢和血管組成。這一層結束于皮下組織，包括脂肪球和脂肪組織，負責表皮組織的培養。皮下組織則充當皮膚下表面與脂肪間連接作(zuò)用(yòng)，保持二者高度契合。
藥物(wù)作(zuò)為(wèi)體(tǐ)外物(wù)質(zhì)，需通過經皮吸收才能(néng)進入體(tǐ)内，而藥物(wù)滲透進入體(tǐ)内的主要途徑有(yǒu)3 種：
① 透過角質(zhì)層，不直接穿過細胞，進行細胞間的滲透吸收。
② 透過角質(zhì)層，直接穿過細胞，進行細胞内的滲透吸收。
③ 通過皮膚附屬器， 例如汗腺、毛囊等進行滲透吸收。然而皮膚附屬器相對于整體(tǐ)皮膚而言占比較小(xiǎo)，并非是主要的途徑。
在所有(yǒu)皮膚層中(zhōng)，角質(zhì)層屏障效應最強，其中(zhōng)的角質(zhì)層細胞和細胞間脂質(zhì)組成的磚牆結構，阻滞了藥物(wù)的經皮吸收，所以使藥物(wù)透過角質(zhì)層是經皮給藥系統開發過程中(zhōng)的最重要任務(wù)。
04 透皮技(jì )術創新(xīn)方法
由于存在皮膚屏障，大多(duō)數藥物(wù)無法直接滲透皮膚進入血液系統，因此很(hěn)難獲得與其他(tā)制劑相同的生物(wù)利用(yòng)率。目前常用(yòng)的促滲方法包括：化學(xué)方法、藥劑方法和物(wù)理(lǐ)方法。
1）化學(xué)促透方法
化學(xué)促透方法自20 世紀60 年代開始在TDDS中(zhōng)應用(yòng)，到目前為(wèi)止，人們一直緻力于尋找具(jù)有(yǒu)安(ān)全、高效特性的理(lǐ)想化學(xué)促透劑。目前化學(xué)促透劑已有(yǒu)很(hěn)多(duō)種，但完全符合理(lǐ)想促透劑标準的化學(xué)促進劑尚未發現。促進劑的分(fēn)類方式有(yǒu)很(hěn)多(duō)，按照促透藥物(wù)的理(lǐ)化性質(zhì)，可(kě)将促透劑分(fēn)為(wèi)親水性促透劑、親油性促透劑、兩親性促透劑。在已知的文(wén)獻研究中(zhōng)不難發現，常見的親水性促透劑有(yǒu)香芹酮、薄荷醇; 常見的親油性促透劑有(yǒu)檸檬精(jīng)油; 兩親性促透主要有(yǒu)氮酮、吡咯酮類、萜類物(wù)質(zhì)、脂肪酸類等，其中(zhōng)氮酮、吡咯酮類、不飽和脂肪酸等對水溶性藥物(wù)促透作(zuò)用(yòng)相對較好。化學(xué)促進劑主要作(zuò)用(yòng)是為(wèi)提高藥物(wù)在處方和或皮膚中(zhōng)的溶解度，改變藥物(wù)的熱力學(xué)性質(zhì)與角質(zhì)層脂質(zhì)雙分(fēn)子層相互作(zuò)用(yòng)、與角質(zhì)層蛋白質(zhì)相互作(zuò)用(yòng)或者與藥物(wù)形成離子對。
2）藥劑學(xué)促透方法
藥劑學(xué)作(zuò)為(wèi)賦予藥物(wù)一定劑型，使其具(jù)有(yǒu)一定功能(néng)、結構并能(néng)作(zuò)用(yòng)于所需要的特定給藥途徑的重要學(xué)科(kē)。在經皮給藥系統中(zhōng)其主要通過改變藥物(wù)的結構或使用(yòng)特定結構包裹藥物(wù)，使其具(jù)有(yǒu)能(néng)增強藥物(wù)透過皮膚能(néng)力的特性，最終使人體(tǐ)能(néng)吸收、分(fēn)布、代謝(xiè)該化合物(wù)。主要的藥劑學(xué)促透方法有(yǒu)脂質(zhì)體(tǐ)、醇質(zhì)體(tǐ)、微乳等。
脂質(zhì)體(tǐ)由磷脂等類脂形成的雙分(fēn)子層且完全封閉的小(xiǎo)囊組成，分(fēn)為(wèi)單層和多(duō)層，粒徑通常為(wèi)20 ～ 3500 nm。脂質(zhì)體(tǐ)促滲主要是其能(néng)夠較好的包裹親水或者親油性藥物(wù)，可(kě)作(zuò)為(wèi)難溶性藥物(wù)的載體(tǐ)，對藥物(wù)有(yǒu)增溶的效果。但由于常規的脂質(zhì)體(tǐ)更多(duō)是使藥物(wù)滞留在表皮的上部或角質(zhì)層上部，隻能(néng)作(zuò)為(wèi)局部用(yòng)制劑，不适合全身給藥。一種新(xīn)的藥物(wù)制劑傳遞體(tǐ)，也稱為(wèi)柔性納米脂質(zhì)體(tǐ)因此産(chǎn)生。該劑型具(jù)有(yǒu)許多(duō)特性，其與脂質(zhì)體(tǐ)最大的不同就是具(jù)有(yǒu)高度的變形能(néng)力，這種變化傳遞體(tǐ)透皮吸收的驅動力是滲透壓差，通過制劑内的膽酸分(fēn)子在穿透皮膚的過程中(zhōng)發生積聚，從而對傳遞體(tǐ)可(kě)發生較明顯的形變，在透過角質(zhì)層多(duō)次變形時，可(kě)以使小(xiǎo)分(fēn)子及大分(fēn)子( 多(duō)肽或蛋白質(zhì)) 能(néng)順利包含在傳遞體(tǐ)内部根據其對周邊細胞産(chǎn)生的間隙擴大而成功進入體(tǐ)循環。
醇質(zhì)體(tǐ)含有(yǒu)高濃度的醇( 20% ～45%) ，是一種具(jù)有(yǒu)多(duō)層囊泡結構，比脂質(zhì)體(tǐ)有(yǒu)更強滲透能(néng)力的新(xīn)型載藥系統。其促進藥物(wù)經皮滲透的機制在于溶解在醇質(zhì)體(tǐ)磷脂層中(zhōng)的高濃度的醇( 乙醇、異丙醇等) 可(kě)增強膜的柔性和流動性，使其在傳遞過程中(zhōng)發生變形，更易通過比其更小(xiǎo)的間隙，透過紊亂的角質(zhì)層，增強了滲透能(néng)力。
微乳是由水相、油相、表面活性劑和助表面活性劑按适當比例自發形成的一種透明或半透明、低黏度、各向同性且熱力學(xué)穩定的溶液體(tǐ)系。微乳的粒徑均勻，一般在10 ～ 100 nm 之間，穩定性好。其通過增加藥物(wù)溶解度，提高内外層皮膚間的濃度梯度促進藥物(wù)經皮通透性，自身的油相和表面活性劑同時也增加了角質(zhì)層脂質(zhì)雙分(fēn)子層流動性。
3）物(wù)理(lǐ)促滲方法
衆所周知，藥物(wù)物(wù)理(lǐ)穿過皮膚的最常用(yòng)方法為(wèi)皮下注射針，破壞皮膚屏障而達到給藥方法。但這種需要皮膚穿孔的方式将帶來直接的創傷與疼痛，從而降低了患者的順應性，多(duō)數患者不願意使用(yòng)該類藥物(wù)。因此，為(wèi)了改變用(yòng)藥難度，克服給藥缺點，許多(duō)新(xīn)的物(wù)理(lǐ)促透方法也因此出現，包括離子導入、超聲導入、微針以及電(diàn)穿孔等。
離子導入法是在外加電(diàn)場作(zuò)用(yòng)下，離子型藥物(wù)通過皮膚生物(wù)膜轉運的一種經皮給藥物(wù)理(lǐ)促滲方法。該方法增加了皮膚的滲透性，但是未破壞皮膚屏障本身，所以它主要适用(yòng)于攜帶電(diàn)荷的小(xiǎo)分(fēn)子和一些高達幾千道爾頓的大分(fēn)子藥物(wù)。離子導入最大的優點是藥物(wù)的傳輸速度可(kě)以随着電(diàn)流的變化而變化，而電(diàn)流可(kě)以很(hěn)容易地由微處理(lǐ)器控制，在某些情況下，還可(kě)以由患者控制。
超聲導入法即超聲波法，是用(yòng)超聲波能(néng)量促進藥物(wù)經皮穿透( 或吸收) 的方法。低頻超聲的促透效果優于高頻超聲，其超聲的促透機制可(kě)能(néng)與其産(chǎn)生的熱效應、空化效應和流動效應有(yǒu)關。熱效應可(kě)使超聲波作(zuò)用(yòng)處的組織獲得大量能(néng)量，從而加快了血液傳導與熱量的排出速度。
微針是經微電(diàn)子機械技(jì )術加工(gōng)而成的一種呈針狀的微米級精(jīng)細結構，長(cháng)度一般在25 ～1 000 μm，制作(zuò)材料多(duō)為(wèi)矽、金屬、聚合物(wù)等。根據其遞送藥物(wù)的方式分(fēn)類，微針可(kě)被分(fēn)為(wèi)實心微針、中(zhōng)空微針、鍍層微針、可(kě)溶微針和相轉化微針。微針透皮給藥系統的機制是藥物(wù)通過微針穿透皮膚角質(zhì)層進入皮膚後形成的微小(xiǎo)孔道進入皮膚，達到促進經皮滲透和到達皮膚特定深度的效果。微針劑型在一定程度上規避了受試者皮膚狀态的差異，提高用(yòng)藥準确性與患者差異性，但該劑型對皮膚的刺激較大，可(kě)能(néng)發生過敏反應等，傳統的微針由于針尖厚度較小(xiǎo)，易發生脆碎，有(yǒu)可(kě)能(néng)在皮膚内部斷裂、滞留及産(chǎn)生不良反應。
電(diàn)穿孔法又(yòu)稱電(diàn)緻孔，是施加瞬時高壓電(diàn)脈沖電(diàn)場于細胞膜等脂質(zhì)雙分(fēn)子層，使之形成暫時、可(kě)逆的親水性孔道而增加細胞及組織膜的通透性過程。電(diàn)穿孔法的透過效能(néng)受到電(diàn)脈沖參數的影響，電(diàn)壓增加能(néng)提高擊穿人體(tǐ)複雜皮膚屏障的能(néng)力，從而顯著增加人表皮滲透性，使藥物(wù)能(néng)更大量地透過皮膚。另外，增強施加的脈沖數量與延長(cháng)脈沖持續時間也能(néng)達到增加藥物(wù)透過量的作(zuò)用(yòng)。近年來電(diàn)穿孔在科(kē)研人員的研究過程中(zhōng)也誕生許多(duō)成果，Eriksson 等通過電(diàn)緻孔實現了前列腺癌DNA 疫苗的經皮給藥，跟蹤觀察患者，發現複發率較低。電(diàn)穿孔特别适用(yòng)于生物(wù)大分(fēn)子的經皮給藥，它在蛋白質(zhì)、寡核苷酸、小(xiǎo)分(fēn)子、肝素、胰島素、右旋糖酐和維生素C 的傳遞方面有(yǒu)積極的應用(yòng)。
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